Przyczyny i diagnostyka - Fibrodysplasia Ossificans Progressiva

Fibrodysplazja to choroba genetyczna o niewyjaśnionych, jak dotąd przyczynach. Mutacja, z którą spotykamy się w tym przypadku powstaje z niewyjaśnionych powodów. Jest ona spontaniczna, czyli pojawia się na zasadzie ruletki. Jej początek ma miejsce już w komórkach rozrodczych, przed lub po zapłodnieniu. Jednak, co wydaje się być istotne, ryzyko mutacji wiąże się z późnym wiekiem ojca. Prawdopodobnie też mutacja ujawnia się co około dziesięć pokoleń w rodzinie...


Gen ACVR1
Genem, w którym dochodzi do mutacji wywołującej FOP jest gen kodujący receptor aktywiny IA - ACVR1. Zlokalizowany jest na ramieniu długim chromosomu drugiego: 2q23-q24.

Został odkryty w 2006 roku przez zespół amerykańskich lekarzy-badaczy z dr Frederickiem S. Kaplanem i Eileen M. Shore na czele. Wtedy też ujawniono, że chorzy na FOP mają nadmiar białka BMP-4 w białych krwinkach, które jest odpowiedzialne za prawidłowy rozwój kości. Jeśli podczas choroby dojdzie do skaleczeń, białe krwinki wydzielają coraz więcej tego białka, co sprzyja powstawaniu skostnień w miejscu urazu. Ponadto u tej grupy pacjentów stwierdzono niski poziom nogginu, który hamuje aktywność BMP-4, co zatrzymuje rozwój kości - zatem z powodu małej ilości nogginu, kości rosną "bez opamiętania".

Gen ACVR1 zawiera instrukcje co do tworzenia receptora aktywiny IA należącego do rodziny receptorów białek morfogenetycznych kości (bone morphogenetic protein, BMP) typu 1. Receptory BMP obejmują błonę komórkową w ten sposób, że jedna część białka pozostaje wewnątrz komórki, a pozostała na zewnątrz. Taki układ pozwala na odbiór sygnałów z zewnątrz komórki i przekazywania ich do jej wnętrza, by wpłynąć na rozwój komórek i ich funkcje.

Receptor aktywiny IA występuje we wszystkich komórkach ciała - także w mięśniach i tkance chrzęstnej. To pomaga kontrolować wzrost i rozwój kości oraz mięśni, w tym stopniowe zastępowanie elementów chrząstnych, kością (proces kostnienia). Fizjologicznie mamy do czynienia z takim dojrzewaniem szkieletu - od narodzin człowieka do okresu dorosłości.
Receptor opisywanego białka, jest normalnie aktywowany w odpowiednim czasie przez cząsteczki zwane ligandami, którymi są także białka morfogenetyczne kości. Aktywacja może wystąpić, gdy ligandy, takie jak BMP, dołączają do receptora lub innych białek, z którym tworzą kompleksy. Białko zwane FKBP12 może hamować receptor aktywiny IA przez związanie się z tym receptorem i zapobieganie nieprawidłowej aktywacji przy braku ligandu.

Naukowcy badający problem, uważają, że mutacja w pewnych warunkach może zmieniać kształt receptora, co z kolei może zakłócić wiązanie inhibitora (czynnika hamującego jakąś reakcję), np. białka FKPB12 lub destabilizować inne mechanizmy sterowania aktywacji receptora ACVR1. W rezultacie, receptor może być stale aktywowany, nawet w przypadku nieobecności ligandów. Taka ciągła aktywacja powoduje przerost kości i tkanki chrzęstnej, a także unieruchomienie ("zrośnięcie") stawów, co jest istotą FOP.

Sposób dziedziczenia
FOP dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący z małą penetracją. Oznacza to, że wada - czyli kostnienie tkanki łącznej - pojawi się lub nie. Każdy zdrowy człowiek ma po dwie kopie genu ACVR1, natomiast osoby cierpiące z powodu postępującego kostnienia mięśni - mają jedną "zdrową" kopię, a drugą z defektem, czyli nieprawidłową.

Badania diagnostyczne FOP
Na chwilę obecną nie ma specyficznych badań dla FOP. Nie można zbadać poziomu jakiegokolwiek markera - czyli znacznika choroby np. we krwi pacjenta. W Stanach Zjednoczonych prowadzona jest diagnostyka prenatalna FOP. Polega ona na zbadaniu płynu owodniowego (amniopunkcja genetyczna) lub komórek kosmówki (biopsja kosmówki z badaniem genetycznym) w poszukiwaniu wadliwych genów. Do tych badań potrzebne są także próbki krwi od rodziców dziecka.

Więcej informacji: tutaj

Badania genetyczne można wykonać też po porodzie dziecka lub w późniejszym etapie życia - gdy zostaną zaobserwowane objawy FOP. W Polsce niestety się ich nie wykonuje, ponieważ nie ma ośrodka, który świadczyłby taką usługę. Materiał do badań można pobrać u nas, jednak do późniejszych analiz jest on wysyłany do specjalistycznych ośrodków w Europie, np. w Niemczech. Badania wykonują także ośrodki w Wielkiej Brytanii, Szwecji, Austrii, Holandii, Chorwacji, Włoszech i Stanach Zjednoczonych Ameryki.

Ośrodki, w których można wykonać badania genetyczne

Skostnienia i deformacje w obrębie rąk czy stóp można uwidocznić w badaniach obrazowych, wykorzystujących promieniowanie rentgenowskie, czyli np. wykonać klasyczne zdjęcia RTG (prześwietlenie jak przy złamaniu kości). Na takich zdjęciach białym i szarawym kolorem przeważnie widzimy kości i dodatkowe skostnienia (lite cienie, mniej nasycone niż układ kostny).

W początkowej fazie objawów, skostnienia mogą wyglądać jak paciorkowate twory, które następnie łączą sie ze sobą, albo są podobne do cieniutkich iglic. Przy ścięgnach bywają widoczne twory podobne do wyrośli kostnych, czasem też dostrzega się zgrubienia podokostnowe.

Dzięki zdjęciom rentgenowskim można stwierdzić jeszcze wystąpienie guzów i opuchlizny. Do pełniejszej diagnostyki warto wykonać tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny. Pracownie rentgenowskie są w każdym szpitalu i zrobienie zdjęcia RTG obszaru ciała, w którym pojawiły się nieprawidłowości, nie stanowi problemu.